10 tháng sau khi cùng ĐT U19 Tây Ban Nha vô địch giải trẻ châu Âu 2004, Ramos đã vinh dự được Luis Aragones cho đá trận ra mắt ĐTQG (Tây Ban Nha đè bẹp Trung Quốc 3-0 trong trận giao hữu diễn ra tại Salamanca hôm 26/3/2005). Thời điểm ấy cựu hậu vệ Sevilla trở thành cầu thủ trẻ nhất khoác áo ĐT Tây Ban Nha trong vòng 55 năm (lúc đó anh mới 18 tuổi 361 ngày).
Ngày 12/10/2005, Ramos đã lần đầu được ăn mừng bàn thắng trong màu áo ĐTQG. Đáng chú ý, anh không chỉ ghi 1 mà đóng góp hẳn một cú đúp vào thắng lợi 6-0 của Tây Ban Nha trước đối thủ nhược tiểu San Marino.
Hồi vẫn còn chơi ở vị trí hậu vệ phải, Ramos từng ghi một bàn thắng rất đẹp vào lưới Đan Mạch ở vòng loại EURO 2008 (13/10/2007). Để có được siêu phẩm này, anh và các đồng đội đã cầm bóng trong suốt 1 phút 15 giây, chạm bóng 65 lần và thực hiện 28 pha phối hợp.
Quan hệ giữa Ramos và HLV Luis Aragones ở ĐT Tây Ban Nha không phải lúc nào cũng êm đẹp. Ở EURO 2008, HLV Aragones từng công khai chỉ trích hậu vệ của Real do cầu thủ này đã mắc lỗi dẫn tới bàn thua trong trận Tây Ban Nha đánh bại Nga với tỷ số 4-1. Ramos cũng chẳng vừa khi sẵn sàng "bật" lại ông thầy khiến cả đội phải can ngăn. Rất may là sau đó mọi chuyện cũng được dàn xếp ổn thỏa.
Ba ngày sau vụ xung đột với HLV Aragones, Ramos đã cùng các đồng đội đánh bại ĐT Đức 1-0 để vô địch EURO 2008. Ở kỳ EURO tiếp theo, anh lại cùng ĐT Tây Ban Nha lên ngôi sao màn hủy diệt Italia 4-0.
Dưới sự dẫn dắt của HLV Vicente del Bosque, Ramos lại đá ở vị trí hậu vệ phải ở World Cup 2010. Giải này anh không bỏ lỡ trận nào và ĐT Tây Ban Nha giành được cúp vàng thế giới sau thắng lợi tối thiểu trước Hà Lan ở chung kết.
Ramos luôn thích thử thách bản thân và anh từng thành công với cú đá 11m kiểu Panenka (đánh lừa thủ môn bằng cách bấm bóng vào chính giữa khung thành) ở trận đấu với Bồ Đào Nha tại EURO 2012. Đây quả là chiến tích đáng nhớ nếu biết rằng, cách đó không lâu Ramos từng đá hỏng luân lưu khi Real của anh chạm trán Bayern Munich ở Champions League.
Ramos có tròn 100 lần khoác áo ĐT Tây Ban Nha ở trận gặp Phần Lan tại El Molinon năm 2013. Ở tuổi 26, anh trở thành cầu thủ trẻ nhất ở châu Âu chạm đến cột mốc đáng nhớ này.
Kể từ khi thủ môn Iker Casillas thôi bắt cho ĐT Tây Ban Nha vào năm 2016, Ramos đã vinh dự được HLV Julen Lopetegui trao cho chiếc băng thủ quân ĐTQG. Đây là phần thưởng hoàn toàn xứng đáng dành cho hậu vệ đa năng này bởi anh là cầu thủ có tiếng nói rất trọng lượng trong phòng thay đồ.
Với việc vừa được ra sân trong trận Tây Ban Nha hòa Na Uy 1-1 (vòng loại EURO 2020), Ramos đã vượt qua Casillas để trở thành cầu thủ cống hiến nhiều nhất cho La Roja với 168 lần khoác áo ĐTQG.
